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乙内酰脲类连续合成 --- 谨以此文献给 Steven V. Ley 教授70华诞
20开心快乐89-09-24 开心快乐85:03:07 苏州汶颢微流控技术股份有限公司 已读

背景介绍

Steven V. Ley教授是世界著名的有机化学家,其在有机合成方法学和全合成领域中的成就斐然。至今其课题组发展200多种实用的方法学,合成了结构复杂的分子开心快乐880多个。其中最引人瞩目的成就当属Ley氧化和印楝素的全合成。  

今天介绍的是一个液-液-气三相反应,为了解决反应中的传质难题,欧洲著名连续流专家Oliver Kappe教授团队使用连续流反应器,得到了很好的结果。Kappe教授把此文作为贺礼,献给欧洲著名化学家Steven V. Ley教授70华诞。

多相反应过程(The reaction procedure of multi-phase)又称非均相反应过程,反应物系包含两个或更多个相的反应过程。在这种反应过程中,有的反应物系始终为多相,有的反应物系在反应过程中由单相转变为多相,或者由多相转变为单相。多相反应过程包括气固相反应过程、气液相反应过程、液液相反应过程、液固相反应过程、气液固相反应过程以及固固相反应过程等。

与单相反应过程相比,多相反应过程的传递特征是:考察反应器内的任一尺度远小于反应器,但远大于分子的微元。微元中浓度和温度通常是不均匀的,存在相际传质和传热。在反应器的不同微元间也可存在浓度和温度的差异,从而导致设备尺度上的传质和传热。对于流体相(气相或液相)本身,也存在微观均匀问题。

多相反应是一个令人头疼的问题,尤其是三相反应,要将传质做好很难。而传质不好,则收率和选择性都会明显降低。另外,即使在小试中解决了传质问题,放大过程也相当令人沮丧,很难重复小试结果。而使用微通道连续流反应器,则能很好解决这个问题,不仅能解决传质问题,而且在放大方面有先天优势。

Bucherer–Bergs 反应

Bucherer–Bergs 反应是羰基化合物与氰化钾及碳酸铵,或氰醇与碳酸铵直接反应生成乙内酰脲类化合物的反应。氰根离子与羰基化合物加成为羟腈,碳酸铵释放出的氨对羟腈发生SN2反应生成氨基腈,氨基腈的胺氮原子对二氧化碳发生亲核加成,生成含氰基的氨基甲酸。然后该氨基甲酸发生分子内环化,生成5-亚氨基恶唑烷-2-酮,最后恶唑烷酮通过一个异氰酸酯中间体重排为5,5-二取代的乙内酰脲。

反应示意图:

图开心快乐8:乙内酰脲类合成示意 

开心快乐8:乙内酰脲类合成示意

结果与讨论:

作者首先使用苯乙酮作为底物进行了优化,其结果如图2所示:

图2:苯乙酮底物的实验结果 

2:苯乙酮底物的实验结果

该反应的转化率达到了96%,分离收率达到9开心快乐8%。而该反应在传统釜式反应中使用3.5 mL的高压釜转化率只有40%,使用开心快乐80mL的高压釜收率只有开心快乐87%,不仅收率低,放大效应还很明显。使用特殊的搅拌设计之后,其转化率才勉强达到77%,远低于连续流的转化率。作者发现连续流对该反应有优势之后,也尝试了其他底物。其结果如图3所示:

图3:其他底物的实验结果 

3:其他底物的实验结果

实验结论:

· 使用连续流反应器得到了很好的结果,通过加强传质,转化率达到了96%。而传统釜式的转化率只有77%;

· 该反应历程有三步,可以在一台连续流反应器上,极大提升了效率;

· 这类反应放大效应很明显,而使用微通道反应器能很好地解决放大问题。

参考文献:Synlett 20开心快乐86, 27, 83–87 DOI: 开心快乐80.开心快乐8055/s-0035-开心快乐85603开心快乐87

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